Prescrire les statines à tout-va ?

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Les statines sont des médicaments hypolipidémiants très largement utilisés, non seulement en France mais aussi dans le monde entier. Dans le cadre d'une polémique (trop) médiatisée sur le cholestérol dans le risque cardiovasculaire et la négation par certains de tout intérêt de ces médicaments, le professeur Jean-Louis Montastruc, de l'Académie nationale de médecine, propose quelques réflexions pharmacologiques sur l'éthique de leur prescription. [...]


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Professeur Jean-Louis Montastruc, service de pharmacologie médicale et clinique, Académie nationale de médecine, Centre Midi-Pyrénées de pharmacovigilance, de pharmacoépidémiologie et d'informations sur le médicament, équipe de recherche de pharmacoépidémiologie de l'U INSERM 1027, Faculté de médecine et CHU de Toulouse.

Professeur Atul Pathak et docteur François Montastruc, service de pharmacologie médicale et clinique, Faculté de médecine et CHU de Toulouse.

 

 

1-Données Pharmacologiques de base utiles pour la prescription


1.1-Bases Pharmacodynamiques

C'est en travaillant sur des cultures de Penicillium que des chercheurs japonais ont isolé, dans les années 1970, la première statine, la mévastatine. Encore une fois, une classe médicamenteuse mise en évidence par hasard (c'est ce que les anglais appellent la serindipity) ! La recherche pharmacologique programmée donne souvent des résultats imprévus. Tant mieux pour nos malades !

Les statines utilisées actuellement sont au nombre de 5 : simvastatine Zocor®, Lodales®; pravastatine Elisor®, Vasten®; fluvastatine Fractal®, Lescol® ; atorvastatine Tahor®, cerivastatine Crestor®.

Il reste encore beaucoup à découvrir sur la pharmacodynamie des statines

Le mécanisme d'action des statines est bien documenté. Très schématiquement, cette classe pharmacologique agit en inhibant partiellement et de façon compétitive l'enzyme hydroxy-méthyl-glutaryl (HMG) CoA-réductase, étape limitante de la synthèse du cholestérol. L'inhibition de cette enzyme entraîne une augmentation des récepteurs hépatiques aux LDL et, en conséquence, une captation majorée des LDL dont la concentration plasmatique s'abaisse[1,2]. Il convient cependant de remarquer que la synthèse du cholestérol n'est pas totalement supprimée : heureusement, car le cholestérol est à l'origine, en dehors de la synthèse des lipoprotéines, des hormones stéroïdes, de la vitamine D, des acides biliaires ou encore de la constitution des membranes cellulaires... L'activité de la HMG-CoA réductase étant plus importante la nuit que le jour, les statines doivent être prises le soir au coucher.
Ainsi, les statines entraînent un abaissement dose-dépendant du cholestérol LDL de l'ordre de 20 à 50%. Les triglycérides plasmatiques (dont l'élévation ne constitue pas, rappelons-le, un facteur de risque cardiovasculaire) diminuent de façon moindre (15 à 30%).

Les statines possèdent également d'autres propriétés pharmacodynamiques qualifiées de pléiotropes (littéralement: «effets sur de multiples tissus») ce qui signifie des effets se manifestant indépendamment de leur principal mécanisme d'action. Dans le cas des statines, il s'agit donc d'effets indépendants de la baisse du LDL qui s'expliquent par le mode d'action moléculaire de ces médicaments. Ces effets pléiotropes (augmentation du monoxyde d'azote ou diminution de facteurs pro inflammatoires...) peuvent rendre compte, au moins en partie, de l'efficacité des statines dans les pathologies cardiovasculaires. En effet, on n'a jamais pu définir de relation claire et définitive, dans tous les essais cliniques, entre la baisse des concentrations circulantes du cholestérol total (et/ou de ses fractions) et la réduction de la mortalité provoquée par ces médicaments[1,2].

Il reste donc encore beaucoup à découvrir sur la pharmacodynamie de ces médicaments !

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1.2-Bases Pharmacocinétiques

Les statines sont métabolisées par diverses isoenzymes du cytochrome P 450 (CYP 3A4, CYP 2C9...), ce qui est à l'origine d'interactions médicamenteuses variées. Il convient surtout de retenir que pravastatine, cérivastatine et pitavastatine ne font pas ou ne font que peu appel à cette voie métabolique, ce qui rendra compte du moindre risque d'interactions médicamenteuses[3].

 

2-Quelles sont les données de pharmacologie clinique sur les statines ?


Le rôle de la pharmacologie clinique est d'assurer la transférabilité des données de base à la pratique clinique. Ainsi, ici, pour les statines, il convient de savoir si l'abaissement important du cholestérol total et de ses fractions s'associe à une amélioration de l'état clinique des patients. Pour un médicament hypolipidémiant en général, et pour les statines en particulier, il s'agira donc, non pas seulement d'abaisser ces paramètres lipidiques, mais de voir si leur prescription permet de réduire le risque d'infarctus du myocarde, d'accidents vasculaires cérébraux ou autres complications de l'hypercholestérolémie. En d'autres termes, la prescription de statines s'accompagne-t-elle de moins de maladies cardiovasculaires et surtout d'une réduction de la mortalité des patients traités ? Cette question est la base de l'approche de pharmacologie clinique moderne. Dans une perspective moderne d'évaluation et d'éthique médicales, on ne demande donc plus seulement à un médicament d'agir sur un paramètre biologique (ici le cholestérol circulant, ailleurs pour les médicaments du diabète, la glycémie) mais, désormais, de modifier aussi le devenir des maladies traitées en accord avec les objectifs thérapeutiques vrais pour les malades et leurs médecins : le fait de vivre mieux (qualité de vie) et plus longtemps avec le médicament étudié.

L'objectif, c'est de vivre mieux, pas de modifier un paramètre biologique

Cette distinction entre critère dit « intermédiaire » (ici le critère biologique de la cholestérolémie, ailleurs la glycémie ou tel ou tel paramètre radiologique) et critère cliniquement « pertinent » s'avère difficile à transmettre et à faire comprendre et accepter par le médecin prescripteur français, trop formé à la seule médecine biologique de la fin du XXe siècle ! Cette notion s'avère cependant majeure de nos jours et la méconnaitre pose la question de l'éthique de la prescription médicamenteuse moderne. C'est là l'apport décisif de la pharmacologie médicale de ces dernières années.

Dans ces conditions, quelle est l'efficacité clinique des statines ? La réponse est claire : ces médicaments font partie des quelques rares classes médicamenteuses pour lesquelles on dispose d'une démonstration claire d'un bénéfice clinique démontré en terme de morbi-mortalité. Sans reprendre le détail de tous les essais cliniques ou des nombreuses méta-analyses, on doit affirmer que, chez les patients à risque cardiovasculaire modéré ou élevé, les statines réduisent la mortalité toutes causes.

Le document de la Haute Autorité de Santé (HAS) de Juillet 2010 sur les statines[4] indique une réduction du risque de décès toutes causes de 10% en prévention primaire et de 11% en prévention secondaire. Pour la morbi-mortalité coronaire, la valeur était de 23% et pour les accidents vasculaires cérébraux (AVC) de 19%. Plus intéressant, le nombre de sujets à traiter 3,5 ans pour éviter un décès est de 151 en prévention primaire et de 68 en prévention secondaire. Cependant, il convient de souligner que les patients sélectionnés pour ces essais de prévention primaire étaient à haut risque cardiovasculaire, ce qui ne correspond pas à la réalité de la prescription de tous les jours dans nos pays[5].

La simvastatine et la pravastatine ont réellement démontré au cours des essais cliniques un effet favorable sur la mortalité

Il reste à discuter un autre point important issu des données des essais cliniques. En fonction des données de morbi-mortalité rappelées plus haut, il convient de se demander si toutes les statines ont démontré la même efficacité sur les critères cliniquement pertinents que sont la qualité de vie et la réduction de la mortalité totale. Ici, les résultats, trop mal connus des professionnels de santé et des patients, méritent une large diffusion : seules deux statines, la simvastatine et la pravastatine ont réellement démontré au cours des essais cliniques un effet favorable sur la mortalité. Les autres statines n'atteignent pas ce niveau de preuves. C'est notamment le cas de l'atorvastatine qui a prouvé une réduction de la mortalité cardiovasculaire et non de la mortalité totale (ce qui n'est pas la même chose pour nos patients !)[6]. Ce dernier point mérite une large diffusion quand on sait que l'atorvastatine est la statine la plus consommée dans notre pays...

Le lecteur aura compris la distinction capitale entre une action sur un seul paramètre biologique et une vraie efficacité clinique. Il sera sûrement intéressé par le fait de savoir que, à la différence des statines en général et de la simvastatine et la pravastatine, les autres médicaments hypolipidémiants (fibrates, ézétimibe ou autres) n'ont pas démontré cette efficacité en termes cliniques. Ces hypolipidémiants divers n'ont donc plus leur place, à ce jour, dans une prise en charge éthique des patients hyperlipidémiques ou hypercholestérolémiques.

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3-Quelles sont les données de la pharmacovigilance sur les statines ?


Les données de pharmacovigilance de ces médicaments sont désormais claires. En dehors de la possibilité d'élévation des transaminases hépatiques nécessitant une surveillance régulière tout au long du traitement, l'effet indésirable majeur est représenté par le risque musculaire.

Les effets indésirables musculaires (dont on connaît mal le mécanisme, peut être une diminution de la production d'ubiquinones ou coenzyme Q 10 par suite de la reduction de la synthèse de cholestérol) sont variés allant de simples douleurs ou crampes musculaires jusqu'au risque de rhabdomyolyse, syndrome redoutable et potentiellement mortel par suite des complications rénales induites par la destruction musculaire caractérisant cet effet indésirable grave. Le dosage des enzymes musculaires (au premier rang desquelles la Créatine PhosphoKinase CPK) s'impose chez tout patient recevant des statines même en l'absence de signes d'alerte musculaire. L'arrêt de la statine est obligatoire pour un taux > 5N.

Soyons attentifs aux dires de nos patients et devant tout symptômes pensons : "Et si c'était le médicament ?"

Surtout, la véritable fréquence de ces signes musculaires, et notamment des signes mineurs (douleurs, crampes, tendinite, fatigue ou simple gène musculaires) est encore mal connu. Certains parlent de 20%, d'autres de plus[7] ! Quoiqu'il en soit, la pratique clinique et l'écoute des patients montre la réelle gêne occasionnée par ces signes, à tort considérés comme bénins et de peu de pertinence par les prescripteurs. Le patient attribue souvent par erreur ces symptômes à de l' « arthrose », ce qui contribue à la réduction de l'activité dans une pathologie et à un âge où l'activité physique doit être privilégiée. Soyons donc attentifs aux dires de nos patients et, encore une fois, devant tout symptômes pensons : « Et si c'était le médicament ? ».

D'autres effets indésirables ont été mis en évidence avec les statines, toutes les statines (ici pas de différence entre les divers produits). Ils surviennent plus rarement : impuissance, insomnies... Plus récemment, on a souligné le risque de diabète avec ces médicaments, et notamment la rosuvastatine (qui est aussi associée à un surcroit d'insuffisances rénales)[7].

Le suivi de pharmacovigilance n'a pas fini de nous surprendre, ici comme ailleurs !

 

4- Quelles sont les données de la pharmacoépidémiologie sur les statines ?


La pharmacoépidémiologie se définit comme l'étude de l'efficacité, des risques et des conditions d'utilisation des médicaments en situation réelle, loin des circonstances trop expérimentales (et donc éloignées de la réalité clinique de terrain) des essais cliniques. Les études pharmacoépidémiologiques permettent notamment d'approcher la réalité de la prescription des médicaments.

Les statines constituent l'un des principaux postes de remboursement de la branche médicaments de l'Assurance Maladie française

Pour les statines, la situation est caricaturale. Dans son rapport de 2013, le Professeur Bernard Bégaud, pharmacologue médical et pharmacoépidémiologiste à l'Université de Bordeaux, indique que la France est parmi les plus forts consommateurs au monde de ces médicaments : « Avec plus d'un milliard d'euros par an, ils constituent l'un des principaux postes de remboursement de la branche médicaments de l'Assurance Maladie française »... « Sans entrer dans les polémiques actuelles sur le rapport bénéfice/risque et bénéfice/coût de cette classe, ce niveau de consommation interroge car :

  • Elle semble majoritairement justifiée par la prévention primaire (sujets sans accident cardiovasculaire antérieur), indication pour laquelle la prescription «par excès » semble patente ;
  • La France fait justement partie des pays dans lequel le risque cardiovasculaire est spontanément faible »[8].

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5-Finalement, quelle éthique de la prescription des statines ?


Ces quelques données, fondées sur les données indiscutables de pharmacologie fondamentale, clinique et épidémiologique permettent d'éclairer notre réflexion éthique sur la juste prescription des médicaments en général, des hypolipidémiants et des statines en particulier. Comme la prescription éthique (la juste prescription) doit reposer sur les preuves établies (et non sur les assertions issues du marketing), les conclusions de notre analyse paraissent claires :

  1. Oui, il est éthique de prescrire les statines chez les patients à risque cardiovasculaire élevé.
  2. Oui, il est éthique de les utiliser en prévention secondaire car tous les résultats sont évocateurs d'une efficacité clinique vraie pour nos malades. Mais alors, comme indiqué plus haut, il convient de les utiliser tous les jours pendant plusieurs années pour obtenir le bénéfice évoqué plus haut. Il convient enfin de sélectionner les statines véritablement efficaces : simvastatine ou pravastatine (avec une préférence pour cette dernière car elle n'interfère pas avec les isoenzymes du cytochrome P 450).
  3. Non, il n'est pas sûr que la balance bénéfice-risque des statines soit toujours absolument favorable en prévention primaire, notamment chez les patients à très faible risque cardiovasculaire. Dans www.BIP31.fr, Lievre discute l'étude de la HAS à partir de l'Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB)[5]. Pour les 4 477 patients de prévention primaire et sans diabète et sans hypertension, d'âge < 50 ans (hommes) ou < 60 ans (femmes) (donc des sujets à très faible risque cardiovasculaire), le risque selon l'équation européenne SCORE est, sur 3,5 ans, inférieur à 0,35% pour les femmes (fumeuses ou non) et de 0,35% ou moins pour les hommes (qu'ils soient ou non fumeurs). Ainsi, en fonction de ce très faible risque, le nombre de sujets à traiter 3,5 ans par statine pour éviter un décès est très supérieur à 1 000 ! Le risque d'effet indésirables étant le même quelle que soit la pathologie ou le niveau de risque, on voit qu'ici, en prévention primaire chez ces patients à faible risque, la balance bénéfice risque est assurément plus discutable[5]. Finalement, chez ces patients, une réflexion s'impose et plus d'études ciblées sont encore nécessaires.

En prévention primaire chez les patients à faible risque, la balance bénéfice risque est assurément très discutable

Conclusion

En conclusion, une prescription éthique des statines doit tenir compte du fait trop négligé que les facteurs liés au mode de vie (absence d'exercice, tabac, nutrition inadaptée) rendent compte de 80 % des maladies cardio-vasculaires. Ainsi, la première approche éthique doit correspondre à la correction et suppression de ces facteurs, avec en premier lieu le régime à la fois diététique et physique.

Comme le dit Sören Kierkegaard: « Ce n'est pas le chemin qui est difficile, c'est le difficile qui est le chemin ». Cette assertion s'applique parfaitement à la prescription médicamenteuse en général et à celle des statines en particulier. Bien prescrire, c'est respecter notre éthique de médecin pour le seul bien qui nous intéresse, celui de nos patients.

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Notes de bas de page :

1. Duriez P. Mécanismes d'action des statines et des fibrates. Thérapie 2003; 58: 5-14
2. Ambrosi P, Villani P, Gilbert Habib G, Bouvenot G. Les statines : nouvelles propriétés. Thérapie 2003; 58:15-21
3. Becquemont L. Interactions médicamenteuses et hypolipémiants. Thérapie 2003; 58: 85-90
4. Haute Autorité de Santé. Efficacité et l'efficience des hypolipidémiants : une analyse centrée sur les statines. Juillet 2010
5. Lievre M. Prescription des statines : encore quelques progrès à faire ? www.BIP31.fr 2011, 18, 28
6. Anonyme. Choix d'une statine : pravastatine et simvastatine sont mieux éprouvées que l'atorvastatine ? Rev Prescrire 2006 ; 26, 692-5
7. Abramson JD, Rosenberg HG, Jewell N, Wright JM. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? Br Med J. 2013;347:f6123. doi: 10.1136/bmj.f6123
8. Begaud B, Costagliola D. Rapport sur la surveillance et la promotion du bon usage du médicament en France, 2013

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